S81237 |
PIM447 |
源葉(MedMol) | 98% |
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- 產(chǎn)品描述: PIM447 (LGH447)是一種新型的、泛PIM激酶抑制劑,對PIM1、PIM2、PIM3的Ki值分別為6 pM、18 pM、9 pM。它還能抑制 GSK3β, PKN1和PKCτ,但抑制效力較小,IC50在1-5 μM范圍間。 PIM447 可誘導(dǎo)凋亡
- 靶點(diǎn): Pim1(Cell-free assay):6 pM(Ki); Pim3(Cell-free assay):9 pM(Ki); Pim2(Cell-free assay):18 pM(Ki);Others
- 體外研究:
通過對68種不同蛋白激酶(包括PIM2)以及9種脂質(zhì)激酶的生化檢測發(fā)現(xiàn),PIM447具有高特異性,在其中,只有PIM2能被PIM447顯著地抑制,IC50<0.003 μM。PIM447還能抑制GSK3β, PKN1和PKCτ,但作用效力弱,IC50在1-5 μM之間。而對其他所檢測的激酶的IC50值大于9 μM。在接下的細(xì)胞實驗中,當(dāng)PIM447的濃度高達(dá)20 μM時,其對GSK3β沒有活性。PIM447對骨髓瘤細(xì)胞來說具有細(xì)胞毒性,能夠破壞其細(xì)胞周期并誘引起B(yǎng)ad(Ser112)和c-Myc水平的減低,從而誘導(dǎo)凋亡、抑制mTORC1通路。PIM447在體外還能夠抑制破骨細(xì)胞的形成和再吸收、下調(diào)參與這些過程的關(guān)鍵分子、破壞F-actin環(huán)、增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性及礦化
- 體內(nèi)研究:
在各個物種中,PIM447的清除率都比較低,在小鼠、大鼠和犬類中,其清除率分別為20, 28和8 mL/min/kg。分布容積大,在小鼠、大鼠和犬類中Vss分別為5.3、6.4、3.6 L/kg。PIM447還具有高的口服生物利用度,在小鼠、大鼠和犬類中分別為84%、70%和71%。在人體血漿中,PIM447很穩(wěn)定,給藥后3小時還存有90%,血漿蛋白結(jié)合率為95%。PIM447在體內(nèi)具有調(diào)節(jié)靶標(biāo)(pS6RP)作用,在KG-1 AML小鼠移植瘤模型中具有單藥抗腫瘤活性,其類藥性屬性使其非常適合用于開發(fā)。在散播性人類骨髓瘤小鼠模型中,PIM447能夠顯著地減少腫瘤負(fù)荷、阻止腫瘤相關(guān)的骨質(zhì)疏松
- 細(xì)胞實驗: Cell lines: KG-1細(xì)胞 Concentrations: 0.05, 0.5 和 5 μM Incubation Time: 2 h Method: 用一定濃度的PIM447處理KG-1細(xì)胞2小時后,將細(xì)胞置于RIPA buffer中進(jìn)行裂解。用BCA法檢測蛋白質(zhì)濃度,將50 μg溶解產(chǎn)物用SDS-PAGE法進(jìn)行分離、電泳。然后將蛋白轉(zhuǎn)移至0.2 μm硝酸纖維膜(轉(zhuǎn)膜),WB檢測pS6RP/總S6RP的表達(dá)量。
- 動物實驗: Animal Models: KG-1 AML xenograft mouse model Dosages: 30 或 100 mg/kg Administration: 口服
- 參考文獻(xiàn):
1. Burger MT, et al. Identification of N-(4-((1R,3S,5S)-3-Amino-5-methylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropicolinamide (PIM447), a Potent and Selective Proviral Insertion Site of Moloney Murine Leukemia (PIM) 1, 2, and 3 Kinase Inhibitor in Clinical Trials for Hematological Malignancies. J Med Chem. 2015, 58(21):8373-86. 2. Paíno T, et al. The Novel Pan-PIM Kinase Inhibitor, PIM447, Displays Dual Antimyeloma and Bone-Protective Effects, and Potently Synergizes with Current Standards of Care. Clin Cancer Res. 2017, 23(1):225-238.
- 溶解性: Soluble in DMSO、Ethanol
- 保存條件: -20℃
- 配置溶液濃度參考:
1mg 5mg 10mg 1 mM 2.27 ml 11.352 ml 22.703 ml 5 mM 0.454 ml 2.27 ml 4.541 ml 10 mM 0.227 ml 1.135 ml 2.27 ml 50 mM 0.045 ml 0.227 ml 0.454 ml
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輸入產(chǎn)品批號:
本計算器可幫助您計算出特定溶液中溶質(zhì)的質(zhì)量、溶液濃度和體積之間的關(guān)系,公式為:
質(zhì)量 (mg) = 濃度 (mM) x 體積 (mL) x 分子摩爾量 (g/mol)